Maria Bello urodziła się 18 kwietnia 1967 roku w Norristown (Pensylwania, USA), gdzie również się wychowała. Studiowała nauki polityczne na Villanova University. Chciała zostać prawnikiem. W czasie trwania ostatnich lat nauki, wzięła udział w zajęciach z aktorstwa. Wtedy odkryła, że jest w tym bardzo dobra i wkrótce dostała role w małych off-broadwayowskich sztukach, takich jak: "The Killer Inside Me", "Small Town Gals With Big Problems" oraz "Urban Planning". Później gościnnie wystąpiła w epizodach seriali: "The Commish", "Bez przeszłości", "Misery Loves Company" i "Na Południe". Dostała swoją wielką szansę, gdy producenci Kenny Lenhart i John J. Sakmar zaproponowali jej rolę w serialu szpiegowskim "Pan i pani Smith" jako Pani Smith. Serial został jednak zdjęty z anteny po 8 tygodniach. Wtedy pojawiła się rola w serialu "Ostry dyżur", w którym wcieliła się w doktor Annę Del Amino, którą Maria gościnnie zagrała w trzech ostatnich odcinkach trzeciego sezonu, zdobywając uznanie producentów, którzy zaprosili ją do regularnego występowania w serialu. Pojawiła się między innymi w takich filmach jak: "Cooler" (nominacja do Złotego Globu), w thrillerze "Sekretne okno" z Johnnym Deppem w roli głównej, w "Pięknym chłopaku" grając matkę nastoletniego mordercy, "Carjacked", a także w "Porwaniu".