Katherine Waterson dorastała w małym miasteczku w Connecticut. Wychowała się w aktorskiej rodzinie. Często odwiedzała w telewizji i na planie swojego ojca Sama Watersona. Studiowała na Uniwersytecie w Nowym Jorku gdzie specjalizowała się w sztuce teatralnej i fotografii. Jednak z powodu zbyt dużego obciążenia pracą na obu kierunkach, Waterson skupiła się tylko na teatrze, podążając śladami rodziny. Aktorka po raz pierwszy stanęła przed kamerami w filmie Orchids w 2006 roku, po czym dostała małą rolę u boku Georga Clooneya w filmie Michael Clayton. Z niewielkim dorobkiem filmowym Katherine otrzymała główną rolę w filmie The Babysitters w 2007 roku. Zagrała w nim razem z Cynthią Nixon i Johnem Leguizamo. Rok później zagrała w filmie Good Dick, w którym wystąpiła razem ze swoją siostrą Elisabeth Waterson.