ในปีพุทธศักราช 2127 การประกาศเอกราชที่เมืองแครง ทำให้พระเจ้านันทบุเรงแห่งพม่าเกิดความประหวั่นพรั่นพรึงว่า อยุธยาในฐานะประเทศราชในขณะนั้นทำการเยี่ยงนี้อาจเป็นชนวนให้ประเทศราชอื่นๆ ตั้งตัวกระด้างกระเดื่องตาม แต่ด้วยติดศึกอังวะ จึงส่งเพียงพระยาพะสิมและพระเจ้าเชียงใหม่เข้าประชิดกรุงศรีอยุธยา ขณะเดียวกัน เจ้ากรุงละแวกทางตะวันออกของอยุธยา ได้ทราบกิตติศัพท์ของสมเด็จพระนเรศวร จึงส่งพระศรีสุพรรณราชาธิราชผู้อนุชามาช่วยทำศึกกับพม่าด้วย พระนเรศวรและกองทัพของพระองค์ได้วางแผนในการแยกสายเข้าตีทัพของพม่านั้นโดย แข่งกับเวลา หากช้าไปอยุธยาอาจแตกพ่ายก็เป็นได้ นอกจากนี้ยังมีศึกรักระหว่างรบของคนสี่คน คือ พระราชมนู เลอขิ่น เสือหาญฟ้า และรัตนาวดี รวมถึงสถานะของพระสุพรรณกัลยาที่อาจต้องเป็นบาทบริจาริกาของพระเจ้านันทบุเรง ผู้ราชบุตรแห่งพระเจ้าบุเรงนองอดีตสวามีอีกด้วย
